5月4日，武汉大学中南医院姬燕晓博士在Cell Metabolism（IF=21.567）在线发表最新研究成果。该论文题目为“激酶组筛选揭示Nemo样激酶（NLK）是肝脏糖异生关键抑制因子”（A kinome screen reveals that Nemo-like kinase is a key suppressor of hepatic gluconeogenesis）。武汉大学中南医院姬燕晓博士为该论文的共同第一作者和共同通讯作者。该研究工作得到国家自然科学基金、国家杰出青年科学基金等的支持。

  高血糖是2型糖尿病（T2D）的重要临床标志，长期血糖增高是多种糖尿病合并症的主要元凶。长期高血糖导致大血管、微血管受损并危及心、脑、肾等组织，促进心血管疾病发展。此外T2D还同多种代谢紊乱密切相关，例如脂肪肝病、肥胖症和高脂血症等。血糖控制已成为改善糖尿病和其并发症的核心原则。尽管临床中已有多种有效的降血糖药物，但这些药物都具有一定的局限性和副作用。由于目前针对血糖调控的药物靶点远远不能满足药物研发需求，仍然迫切需要对血糖控制的核心机制和新治疗方法做深入探索，以扩增血糖调控靶点，开发新的治疗药物。

   机体内肝脏葡萄糖生成（HGP）对维持全身性葡萄糖稳态至关重要，大量研究表明HGP的失调显著加快T2D的发病进程。在人体空腹22小时后，机体60％–70％的HGP由肝脏糖异生贡献，并且随禁食时间延长，糖异生对HGP的作用不断提高。在T2D的患者体内，由于胰岛素抵抗，HGP的抑制作用减弱，加重了糖异生的进程。通过靶向肝脏糖异生来降低血糖水平已成为T2D治疗的有效策略之一，已有数个临床试验正在积极测试。

   肝脏糖异生限速酶受基因转录和翻译后修饰等多种机制共同调控，空腹状态下转录因子调控网络对糖异生限速酶的调控至关重要。转录因子的磷酸化调控是调节其活性、出入核、DNA结合等功能的重要机制。该研究基于糖异生基因合成基因的荧光素酶报告系统，筛选激酶cDNA文库（Kinome筛选），发现Nemo样激酶（NLK）是糖异生和HGP的关键抑制因子。通过转录组学分析和下游靶分子预测，筛选找到NLK调控糖异生的核心分子机制。进一步研究揭示了NLK通过磷酸化修饰CRTC2和FOXO1，促进CRTC2出核后降解，同时促进FOXO1出核而降低其自激活表达，两者协作抑制糖异生核心限速酶G6PC、PCK1等的转录，从而抑制糖异生。

   更关键的是，该研究分析NLK在糖尿病中的表达发现，NLK在糖尿病人和大鼠、小鼠的2型糖尿病模型中下调表达。通过腺相关病毒AAV8在高脂饮食诱导的小鼠糖尿病模型中恢复NLK的表达，可有效降低血糖、改善糖耐量，增强血糖稳态。该研究表明NLK的表达缺失同2型糖尿病发病机理相关，且可作为改善高血糖症的有效治疗靶点。

   姬燕晓博士长期致力于蛋白翻译后修饰调控的分子机制和对疾病作用及临床转化研究，系列研究成果以共同第一作者或共同通讯作者在Nature Medicine、Cell Metabolism、Nature Communications等杂志共发表学术论文12篇，申请发明专利10项，主持包含国家自然科学基金面上项目、青年基金在内的项目5项，获得湖北省科技进步一等奖1项。

   磷酸化修饰和泛素化修饰是生物体内最广泛存在的蛋白翻译后形式。细胞中大约1/3的蛋白受磷酸化调控，对许多反应起着生物“开/关”作用；泛素化调控则通过向蛋白添加不同类型的泛素链基团，调控其降解、活性、结构、定位等变化。泛素化 – 磷酸化交互（Ubiquitination – Phosphorylation Crosstalk）调控在细胞内的机制尚待进一步研究。姬燕晓博士的系列研究揭示了细胞中泛素连接酶TRAF6、Trim8、FBXW5和去泛素化酶CYLD对MAPK信号通路核心激酶TAK1和ASK1不同类型的泛素化状态调控，调节MAPK激活复合体的磷酸化激活，通过下游级联信号通路精准响应调控脂代谢、炎症和纤维化等分子事件，参与非酒精性脂肪肝炎和病理性心肌肥厚疾病进程，为此类疾病的药物研发提供了新靶点和新方向。此系列研究成果以共同第一或共同通讯作者发表于Nature Medicine、Nature Communications、Hepatology、Hypertension等高水平杂志。

   蛋白复合体结构改变和磷酸化调控的机制尚不清晰。姬燕晓博士发现天然免疫重要调控分子CFLAR和乳脂球表皮生长因子8 (MFGE8) 通过抑制激酶ASK1的N端二聚化，阻断ASK1激活复合体形成，从而抑制ASK1磷酸化和下游信号通路激活，改善非酒精性脂肪肝炎的中心环节炎症、纤维化、胰岛素抵抗和肝脏脂质堆积，为基于结构开发疾病药物靶点提供了新思路。该系列研究成果以共同第一或共同通讯作者发表于Nature Medicine和Hepatology等高水平杂志。

   此外，姬燕晓博士在新冠肺炎爆发第一时间参与收集建立了全球最大的新冠病人临床信息数据库之一，以此为基础解析新冠肺炎临床特征和诊疗方案。解决了新冠肺炎合并糖尿病患者二甲双胍用药问题，该研究成果以共同通讯作者发表于Cell Metabolism，为全球科技抗疫提供中国的“武大方案”。